在“北伐战争”失败之后美国再也不敢入侵加拿大了，而是将扩张的方向重新瞄准西部。但这时北美大陆已基本被瓜分完毕，除了西北部的俄勒冈是美英争议地区外，其他地区都属于墨西哥。所以美国若想再扩大领土，就只能找墨西哥开刀。但战争结果因为墨西哥人民的顽强抵抗和美国南北方因奴隶制度矛盾越发尖锐，美国最终未能完全吞并墨西哥。

早在1835年，美国就唆使墨西哥北部的得克萨斯独立，成立“得克萨斯共和国”，并于1845年加入美国，成为美国的第28个州。美国的咄咄逼人使得墨西哥非常不满，墨西哥政府拒绝承认得州独立，多次抗议美国干涉内政，支持反叛省份均无效。双方于1846年4月24日正式开战，美军由于经济发达，军队训练有素，装备精良，拥有先进的前装式来复枪和大炮，海军控制着制海权，因此在正面战场击败了墨西哥军队，并于1847年9月14日攻占墨西哥首都。墨军虽然在正面战场战败，但是在美占区广大民兵仍然在坚持游击战，给美军沉重打击，美军伤亡惨重。但墨西哥政府却正式向美国投降，开始了和平谈判。

美国由于南北奴隶制度问题，并不愿意在墨西哥长期消耗下去，因此见好就收，同意了墨西哥政府的和谈。美国获得了现在加利福尼亚州、内华达州、犹他州的全部领土，以及科罗拉多州、亚利桑那州、新墨西哥和怀俄明州部分领土，而墨西哥则割让了占本国一半以上的领土190万平方公里，加上得克萨斯州则墨西哥一共损失了230万平方公里领土。作为回报，美军撤出墨西哥城，并给墨西哥政府1500万美元作为放弃得克萨斯州的补助，豁免墨西哥政府对美国的325万美元债务。

但有趣的是，时至今日，以墨西哥人为主的拉丁裔已成为美国的第二大族裔，仅次于白人，多于黑人。而在墨西哥曾经的领土加利福尼亚州，当地的墨西哥人已经略微超过白人，成为加州的第一大族裔，时隔170年重新“夺回”了加州。